Antinksčiai yra poriniai virš inkstų esantys organai, sveriantys apie 4
gramus. Juos sudaro žievinė ir šerdinė dalys. Žievės pagrindą sudaro
ląstelės, kurių citoplazmoje yra lipoidinių grūdelių. Šerdinėje dalyje yra
chromafininių ląstelių, kurių gali būti ir kitose organizmo vietose. Tai
sudaro chromafininę sistemą.
Antinksčių žievė susiformavo iš mezoderminio liaukinio audinio, o šerdinė
dalis, kaip ir simpatinė nervų sistema – iš ektoderminių ląstelių.
Antinksčių dalys sintetina ir išskiria įvairius hormonus ir katecholaminus.
Struktūra. Antinksčių žievė sudaryta iš trijų ląstelių sričių:
paviršinės, arba kamuolinės (15%), vidurinės, arba pluoštinės (78%), ir
vidinės, arba tinklinės (7%). Nors antinksčių žievė sintetina daug įvairių
steroidų, kurių kristalinių formų yra išskirta daugiau kaip 50, bet tik
nedaugeliui jų būdingas biologinis aktyvumas. Atsižvelgiant į savybes ir
vyraujantį aktyvumą, skiriamos trys steroidų klasės: gliukokartikoidai,
mineralkortikoidai ir lytiai hormonai.
Antinksčių žievės hormonai yra ciklinės struktūros junginiai, kurių
pagrindas – steranas (ciklopentanperhidrofenantrenas). Šią struktūrą sudaro
trys kondensuotieji cikloheksano (A, B, C) ir vienas D ciklopentano ciklai:
[pic]
Stearanas (ciklopentanperhidrofenantrenas)
Steranas turi šešis kampinius asimetrinius anglies atomus, todėl gali
turėti 26=64 stereoizomerus. Įtraukiant į sterano strukūrą papildomus
pakaitus, galimų stereoizomerų skaičius dar padidėja.
A ir B, B ir C, C ir D sandūra gali būti cis- arba trans- formos.
Gamtiniuose steroiduose tarp ciklų B ir C visada yra trans- sandūra. Ciklai
A ir B gali turėti tiek trans-, tiek ir cis- sandūrą. Erdvėje šešianariai
ciklai įgyja stabilesnę kėdės transformaciją. Vandenilio atomų ir pakaitų
padėtis apačioje ar virš ciklo plokštumos žymima atitinkamai α ar β. Pvz.2
Pvz. 2 Steroidų erdvinė struktūra
Steroidai yra skirstomi, atsižvelgiant į angliavandenilio radikalo ilgį
prie C-17 (1 lentelė). Steroidinių hormonų pavadinimai priklauso nuo –CH3
grupių skaičiaus. Jei yra viena –CH3 grupė, vadinami estranu (18C), jei dvi
– androstanu (19C), o jei abi metilo grupės ir dvianglis fragmentas prie C
– 17 – pregnanu (21C). Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai
pavadinimai nurodyti 2 lentelėje.
1 lentelė. Steroidų klasifikacija, atsižvelgiant į angliavandenilio
radikalo ilgį prie C17
|Radikalas |Anglies|Angliavandenili|Steroidų grupė |
| |atomų |o skeleto | |
| |skaičiu|pavadinimas | |
| |s | | |
| |radikal| | |
| |e | | |
|H |0 |Androstanas |Vyriškieji lytiniai|
| | | |hormonai |
|H (nėra prie C – 19) |0 |Estranas |Moteriškieji |
| | | |lytiniai hormonai |
|- 20CH2 – 21CH3 |2 |Pregnanas |Gestagenai ir |
| | | |antinksčių žievės |
| | | |hormonai |
| |5 |Cholanas |Tulžies rūgštys |
|-20CH – 22CH2 – 23CH2 – 24CH3 | | | |
| |8 |Cholestanas |Sterinai |
|-20CH – 22,23,24(CH2)3 – 25CH – | | | |
|26CH3 | | | |
2 lentelė. Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai pavadinimai
|Įprastinis pavadinimas |Cheminis pavadinimas |
|Androstano dariniai |
|Androstendionas |4-androsten-3,17-dionas |
|Dehidroepiandrosteronas |3β-hidroksi-5-androsten-17-onas |
|(DEA) |3α-hidroksi-5β-androstan-17-onas |
|Etiocholanolonas |17β-hidroksi-4-androsten-3-onas |
|Testosteronas | |
|Estrano dariniai |
|Estradiolis |1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diolis |
|Estriolis |1,3,5(10)-estratrien-3,16α17β-triolis |
|Estronas |3-hidroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-onas |
|Pregnano dariniai |
|Aldosteronas |11β,21-dihidroksi-3,20-diokso-4-pregnen-18-alis |
|Kortikosteronas |11β,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|Kortizolis
|11β,17α,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|Kortizonas |17α,21-dihidroksi-4-pregnen-3,11,20-trionas |
|11-deoksikortikosteronas |21-hidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|(DOK) |17,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|11-deoksikortizolis |9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien3,20-dio|
|Deksametazonas |nas |
|9α-fluorkortizolis |9α-fluor-16α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregnan-4-en-3|
|Prednizolonas |,20-dionas |
|Prednizonas |11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien-3,20-dionas |
|Pregnandiolis |17α,21-dihidroksipregnan-1,4-dien-3,11,20-trionas |
|Pregnantriolis |5β-pregnan-3α,20α-diolis |
|Pregnenolonas |5β-pregnan-3α,17α,20α-triolis |
|Progesteronas |3β-hidroksi-5-pregnen-20-onas |
| |4-pregnen-3,20-dionas |
|Cholestano dariniai |
|Cholesterolis |5-cholesten-3β-olis |
Gliukokortikoidai ir mineralkortikodai yra pregnano, androgenai –
androstano, o estrogenai – estrano dariniai:
Pregnanas Androstanas
Estranas
Antinksčių žievės hormonams nebūdingas absoliutus veikimo savitumas,
pvz., gliukokortikoidai veikia kaip silpni mineralkartikoidai,
mineralkartikoidams būdingas tam tikras gliukokartikoidinis aktyvumas. Jie
veikia per plazmos ar branduolių receptorius. Po to šie receptoriaus –
hormono kompleksai jungiasi su specialiomis DNR sritimis ir reguoliuoja
genų ekspresiją. Kinta tam tikrų baltymų sintezės greitis bei metaboliniai
procesai ląstelėse. Antinksčių žievės hormonai vykdo svarbias, dažnai su
organizmo gyvybe susijusias funkcijas.
Gliukokartikoidai – steroidai, kurių struktūroje yra 21 anglies atomas.
Nors jiems būdingas įvairus biologinis poveikis, bet svarbiausias –
gliukoneogenezės skatinimas. Pagrindinis žmogaus kartikoidas yra
kortizolis, sintetinamaspluoštinės srities ląastelėse.
Kortikosteronassintetinamas pluoštinių ir tinklinių ląastelių srityse:
Kortizolis Kortizonas
Kortikosteronas 11-deoksikortizolis
(hidrokortizonas)
Mineralkartikoidai taip pat yra C-21 steroidai. Aktyviausias šios klasės
hormonas yra aldoteronas, kuris susidaro tik kamuolinių ląstelių srityje.
Jis skatina Na+ sulaikymą, o K+ ir H+ išskyrimą pro inkstus su šlapimu.
Aldosteronas
Pluoštinės ir tinklinės antinksčių žievės srities ląstelėse susidaro
androgenų pirmtakas dehidroepiandrosteronas ir silpnas androgenas –
androsteronas. Aktyvesni androgenai susidaro ne antinksčių žievėje, o
periferiniuose audiniuose. Esant steroidogenazės fermentų nepakankamam
aktyvumui, jie yra androgenų patologinis šaltinis.
Normaliai antinksčių žievėje susidaro nedideli estrogenų kiekiai.
Sergant tam tikrais antinksčių navikais, jų biosintezė gali sustiprėti.
Po menopauzės pagrindiniai pirmtakai tampa antinksčių žievės androgenai:
Dehidroepiandrosteronas Δ4-
androsten-3,17-dionas
Steroidų apykaita. Žmogaus antinksčių žievė išskiria per parą 10-30 mg
kortizolio, 2 – 4 mg kortikosterono ir apie 300 – 400 µg aldosterono.
Antinksčių žievės steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio,
kurio daugiausia patenka iš kraujo, bet nedidelis jų kiekis sintetinamas
vietoje iš acetil –CoA per tarpinius junginius mevalonatą ir skvaleną.
Tik nerviniame audinyje cholesterolio yra daugiau negu antinksčių
žievėje.
Didesnė antinksčiuose esančio cholesterolio dalis, esterifikuota su
ilgagrandėmis polinesočiomis riebalų rūgštimis, kaupiama lipidinių
lašelių citoplazmoje. Tarp žmogaus organų antinksčių žievė turi
daugiausia askorbo rūgšties (400 – 500 mg/100g šviežio audinio).
Skatinant antinksčius kortikotropinu (AKTH) arba cAMP, aktyvinama
esterazė, o susidaręs laisvas cholesterolis pernešamas į mitochondrijas,
kur fermentas citochromas P450 atskelia šoninę grandinę, susidaro
pregnenolonas. Šoninės grandinės atskėlimo metu vyksta dvi hidroksilinimo
reakcijos. Iš pradžių prie C22, o vėliau – prie C20. Po to atskeliama
šoninė grandinė izokaprono aldehido pavidalu ir susidaro C21 steroidas.
(Pvz.3 ir pvz.4).
Žinduolių organizme visi steroidiniai hormonai sintetinami iš
cholesterolio. Tarpinis junginys yra pregnenolonas. Šis procesas vyksta
antinksčių žievės ląstelių endoplazminiame tinkle. Svarbiausios
steroidogenezei yra hidroksilazės, katalizuojančios reakcijas, kuriose
dalyvauja O2 ir NADPH. Tam tikrų biosintezės etapų metu dalyvauja
dehidrogenazės, izomerazė irliazė.
Antinksčių žievės ląstelėms būdingas tam tikras steroidogenezės
proceso savitumas, pvz., 18-hidroksilazė ir
ehidrogenazė – fermentai, būtini aldosterono biosintezei, randami tik
kamuolinės srities ląstelėse, todėl tik jos ir sintetiną šį
mineralkortikoidą. Pvz.5 pavaizduoti trijų pagrindinių antinksčių
steroidų klasių biosintezė.
Pvz.3 Antinskčių žievės steroidinių hormonų biosintezės reguliavimas
(AKTH – kortikotropinas, MTL – mažo tankio lipoproteinai, HMG – CoA
hidroksimetilglutaril – CoA reduktazė)
Pvz.4 (Steroidinų hormonų pirmtako pregnenolono biosintezė)
Cholesterolis
Pvz.5. Gliukokartikoidų, mineralkartikoidų ir lytinių hormonų biosintezė
antinksčių žievėje (3β-OH-SD-3β-hidroksisteroido dehidorgenazė)
Cholesterolis
Pregnenolonas 17α-
hidroksipregnenolonas Dehidroepiandroosteronas
Progesteronas 17α-
hidroksiprogesteronas Δ4-androsten-3,17-
dionas
11-deoksikortikosteronas 11-
deoksikortizolis
Kortikosteronas
Kortizolis
Aldosteronas
Kortizolio biosintezė. Kortizolis sintetinamas antinksčių žievės
pluoštinės srities dalies ląstelėse. Jo biosintezės metu dalyvauja trys
hidroksilazės, katalizuojančios iš eilės C – 17, C – 21, ir C – 11
hidroksilinimą. Pirmosios dvi reakcijos vyksta labai greitai, o C – 11
hidroksilinimas – lėtai. Lygaus endoplazminio tinklo fermentas 17α –
hidroksilazė gali hidroksilinti progesteroną (susidaro 17α –
hidroksiprogesteronas), bet dar aktyviau ji hidroksilina pregnenoloną
(susidaro 17α – hidroksipregnenolonas). Po to, katalizuojant lygaus
endoplazminio tinklo fermentui 21 – hidroksilazei, hidroksilinamas C – 21
17 – hidroksiprogesterono molekulėje, kuris virsta 11 – deoksikortizoliu.
Šis, katalizuojant mitochondrijų 11 – β hidroksilazei, paverčiamas pačiu
aktyviausiu gliukokartikoidu – kortizoliu. Gliukokartikoidų biosintezės
atskiros reakcijos vyksta skirtinguose ląatelės skyriuose, t.y. vyksta
biosintezės tarpinių produktų pernaša į mitochondrijas ir atgal į
citozolį. (Pvz.6)
Pvz.6. Gliukokartikoidų biosintezė tam tikruose ląstelės skyriuose:
1. C20-22 liazė; 2. 3β- hidroksisteroidų dehidrogenazė ir Δ5,4 –
izomerazė; 3. 17α –hidroksilazė;
4. 21 – hidroksilazė 5. 11α – hidroksilazė; biosintezės produktai iš
mitochondrijų pernešami į endoplazminį tinklą ir atgal.
Kortizolio biosintezę iš cholesterolio reguliuoja kortikotropinas,
kurio išsiskyrimą ir proopiomelanokortino skatina kortikoliberinas
grįštamuoju neigiamu ryšiu. Kai padidėja kortizolio koncentracija
kraujyje, sumažėja kortikoliberino bei kortikotropino sekrecijos.
Sumažėjus laisvo kortizolio koncentracijai, skatinama kortikoliberino
sekrecija iš pagumburio. Be to, kortikotropinas, skatindamas
cholesterolio šoninės grandinės atskėlimą antinksčiuose, didina bendrą
steroidogenezės greitį, nes aktyvinama reakcija yra ribojanti.
Kortizolio sekrecija priklauso nuo kortikotropino, kurio išsiskyrimą
reguliuoja kortikoliberinas, o jie tarpusavyje susiję neigiamu
grįžtamuoju ryšiu. (Pvz.7)
Kortizolio koncentracijos sumažėjimas žemiau normos aktyvina
sistemą, ir pagumburis pradeda išskirti kortikoliberiną. Jis aktyvina
kortikotropino išsiskyrimą iš pirmtako proopiomelanokortino.
Kortikotropinas antinksčių žievėje greitina cholesterolio šoninės
grandinės atskėlimą. Ši riboja steroidogenezės greitį.
Kai laisvo kortizolio koncentracija kraujyje pasiekia normalią
koncentraciją, pagumburis pradeda mažiau išskirti kortikoliberino, tai
sumažina kortikotropino ir atitinkamai kortizolio koncentracijas. Šis
mechanizmas garantuoja greitą kortizolio koncentracijos reguliavimą
kraujyje. Kortikotropino poveikis antinksčių žievei gali būti