Ciklinio adenozinmonofosfato camp kaupimasis terpėje su žmogaus kraujo plokštelių membranomis
5 (100%) 1 vote

Ciklinio adenozinmonofosfato camp kaupimasis terpėje su žmogaus kraujo plokštelių membranomis

CIKLINIO ADENOZINMONOFOSFATO (cAMP) KAUPIMASIS TERPĖJE SU ŽMOGAUS KRAUJO PLOKŠTELIŲ MEMBRANOMIS

(Matematinis modelis R. W. Farndale ir kt.(1992) straipsnio pagrindu)

Kolagenas yra stiprus trombocitų aktyvatorius, sukeliantis trombocitų granulių sekreciją ir trombocitų suspensijų agregaciją, taip pat kraujagyslių sienelių kolagenai, kaip manoma, yra pirminiai fiziologiniai dirgikliai hemostatiniams procesams. Kolageno – trombocito sąveika taip pat yra svarbi kraujagyslių sienelių patologijai (Barnes, 1988). Yra žinoma, kad kolagenas trombocituose dalyvauja tarpmembraniniuose signaliniuose keliuose, nors ir trūksta tikslaus supratimo apie receptorių išsidėstymą ant trombocitų paviršiaus, kurie yra atsakingi už kolageno surišimą ir tolimesnę jų aktyvaciją guanin-nukleotidus rišančiais baltymais (G baltymais) ir fermentais efektoriais. Trombocitas yra valdomas per su membrana susijusių signalinių kelių pusiausvyrą. Manoma, kad fosfolipazės turi lemiamą įtaką aktyvizacijos procesams trombocituose; kartu su fosfolipazės –A2 aktyvumu , esant tokioms medžiagoms kaip kolagenas ir trombinas, susiformuoja tromboksanas A2 , kuris pats yra stiprus aktyvuojantis veiksnys. Fosfolipazės C aktyvumas taip pat gali būti stimuliuojamas kolagenu, su sekančiu po to vidinės Ca2+ koncentracijos ir protein kinazės C aktyvumo trombocituose padidėjimu. Šie keliai yra svarbūs pirminiai trombocitų aktyvacijos komponentai; tolimesnė sekrecija iš trombocitų granulių veda prie minėtų veiksnių sustiprėjimo, kadangi granulių turinys, pvz., ADP ir 5-hidroksitriptaminas (5HT) turi aktyvuojančių savybių.

Šie signalai trombocituose yra atsveriami cirkuliuojančiais adenilat- ir guanilatciklazės keliais. Jie yra skatinami daugiausiai prostaciklinu ir azoto oksidu, kurie gali būti įgyti tiesiogiai per kraujagyslių endotelį. Aktyvacijos procesas trombocituose yra palengvinamas adenilatciklazės inhibicija, nors ir nėra įrodyta, kad inhibicija yra besąlygiškai reikalinga prieš kiekvieną trombocito aktyvaciją. Trombocito produktai: ADP, 5HT, ir tromboksanas A2 , kurie yra išskiriami aktyvacijos metu, kartu su trombinu ( pagamintu koaguliacijos proceso metu); kiekvienas iš jų yra varžantis veiksnys adenilatciklazei. Buvo pasiūlyta, kad kolagenas pats yra ir tiesioginis inhibitorius, nors tam yra mažai detalių įrodymų. Pavyzdžiui, Chiang et al. (1975) panaudojo kolageną skatinant 5HT kaupimąsi ir išsiskyrimą trombocituose, ir taip pastebėjo kartu vykstantį ciklinio AMP kiekio mažėjimą. Jų bandymų detalus tikslas buvo sekrecijos ištyrimas, ir žemesni cAMP kiekiai buvo pastebėti esant kolageno ir iš kolageno kilusioms medžiagoms kaip antrinis poveikis po adenilatciklazės inhibicijos. Trombocitų aktyvacija taip pat nulemia ryškius jų morfologijos pokyčius, ir nėra visiškai aišku, ar šie fiziko-cheminiai pakitimai trombocitų membranoje neįtakoja adenilatciklazės sistemos aktyvumo ; membraninė aplinka yra žinoma kaip lemiantis veiksnys adenilatciklazės aktyvumui.

Kitame moksliniame darbe Misselwitz et al. (1987), iš dalies kontroliuodami ADP atliekinę sistemą sekrecijos rezultatais iš sveikų trombocitų, įdėdami indometacino (ciklo-oksigenazės inhibitoriaus), kartu su gerokai mažesniais fosfokreatino ir kreatino kinazės kiekiais, ir nors mokslininkai pastebėjo mažesnius cAMP kiekius po adhezijos su kolagenu padengtais substratais, tai galėjo būti įtakota adenilatciklazės inhibicija 5-hidroksitriptaminu, išsiskyrusiu iš vidinių šaltinių, arba padidėjusiu fosfodiesteraziniu aktyvumu.

Dar labiau įtikinantis tiesioginio kolageno poveikio įrodymas buvo pateiktas ankstyvaisiuose Salzman ir Levine (1971) darbuose, kurie panaudojo šalčiu apdorotus trombocitus (su didesne skvarba) be tolimesnio membranų atskyrimo, kad būtų pademonstruota adenilatciklazės inhibicija. Iš šio darbo matome, kad tiesioginis kolageno veikimas ir antriniai veiksniai, tokie kaip tromboksano gaminimas ir granulių išskyrimas, buvo visiškai atskirti nuo pirminio kolageno, susiejant tai su ląstelių pralaidumu. Vis dėlto, ši studija iš anksto kalba apie dabartinį adenilatciklazės inhibicijos kelių supratimą, taigi reikia daugiau detalių tyrimų, kad būtų nustatytas tikslus kolageno poveikis trombocitų adenilatciklazės inhibicijai.

Bandymai su adenilatciklaze yra patogūs ir lengvai atkuriami. Žemiau aprašytame tyrime buvo siekiama nustatyti, ar tai gali būti panaudojama ankstyvų ir tiesioginių atsitikimų, sekančių po trombocitų membranų ir kolageno sąveikos, supratimui. Visų pirma, buvo norima nustatyti pasiūlyto adenilatciklazės inhibicijos žmogaus trombocituose mechanizmo prigimtį.taip pat buvo siekiama pažiūrėti, ar mechanizmas jautrus tokiems kolageno struktūros pakitimams, kurie galiausiai įgalintų ištirti kolageno molekulės domenus, kai jie sąveikauja su trombocito paviršiumi.

Aukščiau nurodyti signaliniai keliai yra aktyvuojami ligandais, kurie susiriša su specifiniais receptoriais ant kraujo plokštelės paviršiaus. Yra gerai nustatyta, kad toks sąryšis gali vesti prie tam tikros trimerinių G baltymų klasės aktyvacijos, kurie savo ruožtu moduliuoja specifinių fermentų efektorių aktyvumą. Šie įvykiai sukelia pokyčius citozolinėje aplinkoje ir trombocito funkcijoje, dažnai kaip ir pakitęs proteinkinazės aktyvumas. Adenilatciklazė
geriausiai yra charakterizuojama šiais signaliniais keliais, ir yra žinoma, kad teigiamas adenilatciklazės atsakas vyksta tarpininkaujant Gs, stimuliuojančiu G baltymu (Gilman, 1987). Ir priešingai, adenilatciklazės inhibitoriniai signalai (žr. Northup, 1985) trombocituose bent jau adrenalino atveju, yra veikiami Gi2, vienu iš keleto genetiškai skirtingų inhibitorinių G baltymų (žr. Milligan, 1988), kurie ypatingi tuo, kad jų veikimas yra blokuojamas kovalentine modifikacija, įvedant kokliušo toksino. Tokie kokliušo toksinams jautrūs G baltymai yra įtraukti ir į kitų signalinių kelių aktyvaciją, tokių kaip fosfolipazės A2 ir fosfoinozitazė C, nors pastarajai tai yra ginčytina tema, nes iki šiol dar nebuvo nustatyta jokių G baltymų, kurie atliktų šią funkciją visų tipų ląstelėse. G baltymų paplitimas trombocituose yra labai sudėtingas; be Gs, yra žinoma, kad randama Gi2, Gi3 (Simonds et al., 1989), Gz (Carlson et al.,1989), kartu su daugybe 20-25 kDa su guaninu susijusių baltymų (Bhullar  Haslam, 1987; Ohmori et al., 1989), kaip ir, turbūt, panašiu į G0 vientisumu.

Šiuo metu Jūs matote 63% šio straipsnio.
Matomi 883 žodžiai iš 1398 žodžių.
Peržiūrėkite iki 100 straipsnių per 24 val. Pasirinkite apmokėjimo būdą:
El. bankininkyste - 1,45 Eur.
Įveskite savo el. paštą (juo išsiųsime atrakinimo kodą) ir spauskite Tęsti.
SMS žinute - 2,90 Eur.
Siųskite sms numeriu 1337 su tekstu INFO MEDIA ir įveskite gautą atrakinimo kodą.
Turite atrakinimo kodą?
Po mokėjimo iškart gausite atrakinimo kodą, kurį įveskite į laukelį žemiau:
Kodas suteikia galimybę atrakinti iki 100 straispnių svetainėje ir galioja 24 val.